Ils ont rapporté que les cellules cancéreuses qui manquent d’une enzyme appelée MTAP envoient en fait des signaux de silence qui désactivent l’immunité interne, rendant les traitements comme les agonistes STING totalement inefficaces. Le plus fascinant dans cette histoire, c’est qu’un vieux médicament, le DFMO (Difluoromethylornithine), que l’on utilise depuis des décennies pour d’autres choses, semble capable de rétablir la situation. On parle ici de passer d’une tumeur « déserte » sur le plan immunitaire à une tumeur « active ». C’est prometteur, très prometteur même.

Le problème, c’est que le gène qui code pour la MTAP se trouve sur le chromosome 9p21.3. Et juste à côté, il y a deux gènes extrêmement importants, les suppresseurs de tumeurs CDKN2A et CDKN2B. Dans de très nombreux cancers humains, ces gènes sont fréquemment perdus en même temps. Quand la MTAP disparaît, on sait que ça modifie le métabolisme et les voies de méthylation cellulaire, mais jusqu’à présent, l’impact sur le système immunitaire restait un peu flou. Cette étude vient apporter un éclairage décisif là-dessus.

Les agonistes STING sont censés activer cette alarme. En laboratoire, sur des animaux, les études précédentes montraient une activité antitumorale spectaculaire. Un succès incroyable ! Mais alors, pourquoi, je vous le demande, les essais cliniques chez les patients n’ont-ils montré aucun bénéfice évident ? C’est ce que les scientifiques appellent le « fossé translationnel ». Cette nouvelle recherche, publiée dans la revue Science, visait précisément à comprendre pourquoi cette alarme est souvent inaudible chez l’humain.

C’est un peu comme si quelqu’un coupait le fil du téléphone avant même que vous ayez pu appeler à l’aide. Le signal d’alarme de danger est totalement affaibli. Le fait de remettre la MTAP dans ces cellules ou de restaurer l’IRF3 (un facteur clé dans la réponse immunitaire) a permis de rétablir ces signaux. Ils ont même confirmé cela sur des échantillons humains, en examinant 430 spécimens de tumeurs : plus il y avait de MTAP, plus il y avait de protéine IRF3, signe d’une meilleure réponse immunitaire.

Cette accumulation, figurez-vous, inhibe directement une autre protéine appelée PRMT5. Et ce PRMT5 réduit à son tour la quantité de protéine IRF3, ce qui affaiblit la détection des acides nucléiques. La conséquence, c’est la dégradation de l’IRF3. Les chercheurs ont montré que la protéine MID1 augmentait lors du dysfonctionnement du PRMT5, et c’est cette augmentation qui mène à la destruction de l’IRF3. Bloquer le protéasome (la « broyeuse » de protéines de la cellule) ou faire taire le MID1 permettait de restaurer l’IRF3. C’est une réaction en chaîne métabolique qui sabote l’immunité.

Et ce n’est pas tout ! Ces cellules MTAP-déficientes ne gardent pas le secret pour elles. Elles partagent leur « frein » avec les cellules voisines, même celles qui n’ont pas perdu la MTAP, via ce fameux méthylthioadénosine dans leur environnement, propageant l’immunosuppression.

Dans cette nouvelle étude, le DFMO a agi comme un déboucheur. Le traitement a fait chuter l’accumulation de méthylthioadénosine, restauré l’activité du PRMT5, réduit le MID1 et, par conséquent, sauvé l’IRF3. L’alarme a recommencé à sonner, produisant de l’IFNβ et des gènes stimulés par l’interféron.

Et chez les souris, les résultats étaient encore plus convaincants. Les tumeurs sans MTAP résistaient aux agonistes STING seuls, mais en combinant le DFMO avec un agoniste STING, les tumeurs ont diminué de manière significative, y compris sur les sites distants. On a vu une augmentation notable des lymphocytes T CD4+ et CD8+, ainsi que des cellules dendritiques, bref : l’immunité était réveillée !

Mais surtout, la conclusion la plus excitante est que le DFMO pourrait grandement améliorer l’efficacité clinique des agonistes STING chez les patients porteurs de tumeurs avec délétion MTAP. Utiliser un médicament déjà connu, sûr, pour potentialiser une thérapie de pointe, c’est une stratégie gagnante, non ? Ces découvertes confirment la complexité du dialogue entre métabolisme et système immunitaire et ouvrent la voie à des stratégies beaucoup plus personnalisées contre le cancer.