Un nouveau traitement cible le « frein au sucre » des cellules cancéreuses pour réveiller le système immunitaire

Une nouvelle arme contre le cancer en débloquant le système immunitaire

C’est une découverte qui pourrait changer la donne pour de nombreux patients. Des chercheurs du MIT et de l’Université de Stanford viennent de mettre au point une approche totalement nouvelle pour stimuler le système immunitaire contre les cellules cancéreuses. Enfin, peut-être pas totalement nouvelle, mais plutôt une manière astucieuse de contourner un problème connu.

Leur idée ? S’attaquer à un « frein » que les tumeurs actionnent pour se protéger des attaques de nos propres défenses. Ce frein, c’est en quelque sorte un mot de passe chimique : des molécules de sucre, appelées glycanes, présentes à la surface des cellules cancéreuses. Quand elles sont reconnues par les cellules immunitaires, elles leur envoient un signal pour qu’elles restent… gentiment inactives.

L’équipe a donc conçu une sorte de thérapie protéique combinée, nommée AbLec, pour bloquer ce signal d’arrêt. Comme le résume Jessica Stark, professeure au MIT et auteure principale de l’étude parue dans *Nature Biotechnology*, il s’agit d’« une nouvelle sorte de thérapeutique protéique qui peut bloquer les points de contrôle immunitaires basés sur les glycanes ». Elle ajoute, avec un certain espoir, que cette approche pourrait offrir de nouvelles options de traitement, « potentiellement plus efficaces », pour de nombreux malades.

C’est prometteur, mais ça soulève aussi des questions. Après tout, l’immunothérapie existe déjà, non ? Alors, en quoi est-ce différent ? C’est justement là que ça devient intéressant.

Le défi des « freins » immunitaires et l’idée géniale des AbLecs

Pour comprendre l’importance de cette découverte, il faut d’abord rappeler comment fonctionnent certaines immunothérapies actuelles. Les fameux « inhibiteurs de points de contrôle », comme ceux qui ciblent les protéines PD-1 et PD-L1, ont révolutionné le traitement de plusieurs cancers. Ils enlèvent littéralement un frein, permettant aux cellules T du système immunitaire d’attaquer la tumeur. Le problème, c’est que chez beaucoup de patients, ces traitements ne marchent tout simplement pas. Alors, il faut trouver d’autres freins à desserrer.

Et justement, les glycanes avec de l’acide sialique en font partie. Quand ces sucres se lient à des récepteurs appelés Siglecs sur les cellules immunitaires, ça active un chemin immunosuppresseur. En clair, ça met les défenses en veilleuse. « C’est comme ce qui se passe quand PD-1 se lie à PD-L1 », explique Jessica Stark.

Le hic, c’est que jusqu’à présent, cibler cette interaction Siglec-acide sialique n’a pas donné de grands résultats. Les chercheurs ont bien essayé d’utiliser des lectines (des protéines qui se lient aux sucres) pour bloquer l’acide sialique, mais ces lectines ne s’accrochent pas assez fort. Elles ne restent pas en quantité suffisante sur la tumeur.

C’est là que l’idée des AbLecs entre en jeu. Au lieu d’utiliser une lectine toute seule, les scientifiques l’ont fusionnée à un anticorps. Cet anticorps, comme le trastuzumab, est déjà approuvé pour cibler spécifiquement des protéines présentes sur certaines cellules cancéreuses (HER2 pour les cancers du sein, de l’estomac ou colorectal). Il sert de taxi de haute précision.

« Ce domaine de liaison à la lectine a typiquement une affinité relativement faible, donc on ne peut pas l’utiliser seul comme thérapeutique », reconnaît Stark. « Mais, quand le domaine lectine est lié à un anticorps de haute affinité, on peut l’amener à la surface de la cellule cancéreuse où il peut se lier et bloquer les acides sialiques. » Une fois sur place, la lectine fait son travail de blocage, empêchant le sucre de la tumeur de calmer les macrophages ou les cellules tueuses naturelles (NK). Les freins sont levés, l’attaque peut commencer.

Des résultats prometteurs en laboratoire et un système « modulable »

Alors, est-ce que ça marche ? Les tests en laboratoire sont encourageants. Les chercheurs ont d’abord conçu un AbLec basé sur le trastuzumab, en remplaçant un « bras » de l’anticorps par une lectine (soit Siglec-7, soit Siglec-9). Sur des cellules en culture, cette construction a bien « re-câblé » les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent et détruisent les cellules cancéreuses.

Mais le plus impressionnant vient des tests sur des souris. Pas n’importe quelles souris : elles avaient été génétiquement modifiées pour exprimer des récepteurs humains Siglec et des récepteurs d’anticorps humains. Après avoir injecté des cellules cancéreuses formant des métastases dans les poumons, les scientifiques ont traité une partie des animaux avec l’AbLec. Le résultat ? Ces souris ont montré moins de métastases pulmonaires que celles traitées avec le trastuzumab seul. C’est un premier signe très concret d’efficacité.

Et ce n’est peut-être que le début. Car la beauté du système, c’est sa modularité. « Les AbLecs sont vraiment plug-and-play. Ils sont modulaires », s’enthousiasme Jessica Stark. On peut imaginer échanger la partie « leurre » (la lectine) pour cibler d’autres récepteurs de la famille des Siglecs. Mais surtout, on peut changer l’anticorps guide.

L’équipe l’a déjà prouvé en utilisant d’autres anticorps approuvés, comme le rituximab (qui cible CD20) ou le cétuximab (qui cible EGFR). On pourrait même y greffer des anticorps ciblant des protéines de point de contrôle comme PD-1. « C’est important parce que différents types de cancer expriment différents antigènes, que l’on peut adresser en changeant la cible de l’anticorps », précise Stark. En gros, on pourrait adapter le traitement à la signature moléculaire précise de la tumeur d’un patient.

Conclusion : La route vers l’application clinique et un espoir renouvelé

Alors, que nous réserve l’avenir ? Les chercheurs ne traînent pas. Jessica Stark, Carolyn Bertozzi (professeure de chimie à Stanford et auteure senior de l’étude) et d’autres ont déjà fondé une startup, Valora Therapeutics. Leur objectif est clair : développer des candidats AbLecs leaders et les amener en essais cliniques. Ils espèrent pouvoir commencer ces essais sur l’homme d’ici deux à trois ans. C’est un calendrier ambitieux, mais le besoin est tellement grand.

Cette étude, publiée avec toutes les garanties de relecture par les pairs dans *Nature Biotechnology* (et pré-publiée sur bioRxiv), ouvre une nouvelle voie passionnante. Elle ne remplace pas les immunothérapies existantes, mais pourrait venir en renfort, surtout pour les patients qui n’y répondent pas.

Finalement, cette histoire nous rappelle que la recherche contre le cancer est un combat d’usure, fait de petites percées et d’idées ingénieuses. S’attaquer aux « freins au sucre » des tumeurs avec des molécules hybrides comme les AbLecs, c’est une de ces idées. Il reste du chemin, bien sûr, mais l’espoir est permis. Comme le dit Stark, parce que les glycanes freinent la réponse immunitaire dans de nombreux types de tumeurs, cette approche pourrait bien concerner un grand nombre de patients. On croise les doigts.

Selon la source : medicalxpress.com

Ce contenu a été créé avec l’aide de l’IA.